Joel, um sobrevivente das zonas de quarentena, em guerra com o que sobrou dos militares e sobreviventes – que apesar da lei marcial imposta, atua no mercado negro da cidade, contrabandeando armas.
Encarregado de levar Ellie, uma menina de quatorze anos de idade, com coragem além do comum, a um local designado em troca de armas, sem saber, o que começa como uma simples tarefa para entregar Ellie para outra zona de quarentena, logo se transforma em uma profunda jornada que irá mudar para sempre a vida dos dois.
Em uma viagem pelos Estados Unidos, devastado por um fungo que dizimou a população, Joel e Ellie vão enfrentar pelo caminho diferentes tipos de inimigos, a falta de suprimentos, a ameaça de sobreviventes e infectados, farão eles se unirem para sobreviver a realidade de um mundo completamente novo.